Sistem penghantaran obat okular membutuhkan serangkaian
karakteristik tertentu sesuai dengan struktur fisiologis mata, karena mata manusia merupakan organ yang sangat sensitif terhadap
zat-zat eksogen seperti mikroorganisme dan obat-obatan. Untuk mengobati mata secara lokal, bentuk
sediaan tetes
mata adalah bentuk sediaan yang paling diinginkan karena kemudahan administrasi dan
pertimbangan kepatuhan
klinis dari pasien. Namun, tetes mata konvensional sebagian besar tersedia dalam bentuk larutan yang memiliki efisiensi terapi terbatas
karena memiliki bioavailabilitas yang rendah disebabkan
oleh eliminasi yang
cepat di
daerah permukaan
mata, dimana setelah
pemakaian secara
cepat larutan obat diencerkan
oleh
air mata dan dikeringkan ke dalam nasolacrimal duct [1].
Penyakit retina seperti retinitis
pigmentosa, diabetes retinopati dan degenerasi makula, dapat mengakibatkan kebutaan
yang disebabkan oleh kematian sel-sel
retina. Penghantaran obat untuk jaringan okular dan segmen posterior mata
seperti retina, choroids dan vitreous merupakan tantangan yang signifikan.
Kurangnya penetrasi dan bioavailabilitas obat ke segmen posterior mata adalah
masalah umum karena adanya hambatan biologis seperti kornea, konjungtiva dan
lapisan air mata. Jadi sejauh
ini, penghantaran yang
paling umum untuk
segmen posterior mata
dan
pentargetan obat ke retina yaitu dengan
suntikan langsung ke
dalam rongga vitreal.
Namun metode
ini dapat menyebabkan resiko komplikasi yang signifikan, seperti katarak,
perdarahan vitreous dan ablasi retina, sehingga perlu dikembangkan sistem
penghantaran lain tanpa menggunakan metode invasive [3, 2].
Dalam studi sebelumnya, menggunakan
analisis fluorometric, menunjukkan
untuk pertama kalinya liposom dengan bahan yang sesuai dalam formulasi tetes mata bisa bertindak
sebagai pembawa yang menjanjikan untuk penghantaran obat ke retina. Liposom
telah digunakan sebagai penghantaran obat
dengan cara melindungi
bahan aktif dari
degradasi [7, 10].
Telah dikembangkan
liposom dengan
modifikasi permukaan
menggunakan polimer kationik yang berfungsi untuk meningkatkan penyerapan masuknya obat ke dalam sel. Pada penelitian ini dilaporkan penerapan di
modifikasi
dengan poly-L-Lysine (PLL)
untuk
penghantaran obat ke
retina
dalam bentuk sediaan tetes mata. Poly-L-Lysine (PLL)
adalah polipeptida kationik yang
telah digunakan sebagai modifier
untuk drug
nano carriers dan telah menunjukkan peningkatan
up take dari
obat dengan
meningkatkan
permeabilitas berbagai senyawa. Selain itu, dilaporkan liposom yang memuat Natrium diklofenak
dan dilapisi dengan chitosan telah digunakan
sebagai obat tetes mata yang
secara klinis efektif untuk
mengobati peradangan mata
pasca operasi dan nyeri
setelah photorefractory
keratectomy dan operasi
katarak.
Ikatan chitosan pada pada
permukaan lipid
bilayer bisa memodifikasi mekanisme aksi
liposom dan
meningkatkan efisiensi dalam
penghantaran obat mata. Kesimpulannya, liposom yang permukaannya di
modifikasi
memiliki potensi besar sebagai penghantaran obat okular,
khususnya ke segmen posterior mata [1, 3].
Liposom yang memuat bromfenac (BRF)
telah dibuat
menggunakan metode
gradien kalsium
asetat. Efisiensi penjebakan
BRF lebih
besar 90% menggunakan metode ini daripada
menggunakan metode
hidrasi konvensional. Pelepasan BRF dari liposom tergantung
pada lipid,
fase dalam
air dan
jumlah obat
awal. Penyelidikan
lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi
efisiensi penghantaran
formulasi ini secara
in
vivo
[9].
Penghantaran
obat melalui tetes mata secara topikal ke segmen
posterior mata telah lama menjadi salah satu dari tantangan terbesar
pengembangan obat okular.
Telah
dikembangkan
metode menggunakan liposom yang di buat dengan memanfaatkan
Microfluidizer untuk menghasilkan ukuran nanopartikel yang disesuaikan (bahkan
kurang dari 80 nm) dan kapasitas pemuatan tinggi
plasmid
DNA. Liposom secara fisik stabil selama beberapa bulan di suhu +4oC. Pengujian secara in vivo menunjukkan liposom
dengan diameter kurang dari 80 nm mampu menembus
ke epitel pigmen retina sedangkan liposom dengan diameter 100 nm atau lebih di distribusikan pada
endotel choroid. Kesimpulannya, Microfluidizer
ini menghasilkan liposom kecil dalam bentuk sediaan tetes mata merupakan
pilihan yang menarik untuk penghantaran obat ke jaringan segmen posterior
mata [12].
Pada penelitian lain dibuat nanoscale liposom
anionik yang memuat
minocycline. Pada studi
ini, diteliti kemampuan nanoliposome yang memuat minocycline (antibiotik)
sebagai penghantaran secara subconjunctiva untuk pengobatan diabetes retinopaty. Selain itu,
penghantaran okular dari nanoliposom minocycline dapat
berpotensi mengurangi
atau menunda klirens di
dalam mata
sehingga nanoliposom
minocycline dapat
diberikan secara local dan dengan
demikian dapat menghindari
first pass metabolism
serta efek
samping yang mengakibatkan menipisnya flora
normal dalam usus. Selanjutnya liposom yang memuat antibiotik lain
seperti ciprofloxacin (CPX)
telah dibuat dengan
menggunakan teknik penguapan
fase terbalik.
Ciprofloxacin tetes mata yang tersedia saat ini, perlu
diberikan 1-2
tetes setiap 15-30 menit pada infeksi akut dan 1-2 tetes harus diberikan
6 kali sehari atau lebih. Pembentukan
kristal yang menumpuk di
kornea menunjukkan penurunan konsentrasi obat yang
terlarut
dalam lapisan air mata dan mengakibatkan penurunan
potensi bioavailabilitas obat.
Hal ini membuat
studi liposom
bermuatan positif diperlukan untuk mengoptimalkan formulasi liposom CPX dengan
efek berkepanjangan dan untuk mengobati bagian interior jaringan mata . Ofloksasin dalam sebuah penelitian dibuat sebagai sediaan
topikal yang efektif secara in situ dalam
bentuk sediaan liposom hidrogel termosensitif yang pelepasannya berkepanjangan.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa liposom hidrogel termosensitif yang memuat Ofloksasin secara in situ sangat stabil dan menghasilkan penembuasan
transcorneal berkepanjangan dan dapat meningkatkan bioavailabilitas okular
serta meminimalkan kebutuhan untuk seringnya administrasi dan dapat mengurangi
efek samping dari penggunaan Ofloksasin okular [2, 4, 14].
Pengobatan penyakit yang mempengaruhi segmen posterior mata,
seperti cytomegalovirus (CMV) retinitis, membutuhkan akses obat ke humor
vitreous. Foskarnet dapat menghambat replikasi CMV. Enkapsulasi obat dalam liposom
dimaksudkan tidak hanya untuk meningkatkan aktivitas dan untuk memperpanjang
efek obat, tetapi juga untuk mengurangi toksisitas. Liposom dibuat dengan
metode penguapan fase terbalik yang berhasil memuat jumlah
foscarnet (F) 63% wt. Difusi secara in vitro menunjukkan bahwa pelepasan foskarnet lebih lambat dan berkepanjangan ketika dibuat dalam bentuk liposom daripada larutan Foscarnet yang di
komersialkan.
pengujian
secara in
vivo menunjukkan bahwa liposom yang memuat foscarnet lebih stabil dan dapat mempertahankan durasi terapetik dalam retina yaitu melebihi 72 jam serta dapat mencapai humor vitreous
dengan tingkat yang memadai untuk mencapai terapi
intravitreal
dibandingkan dengan larutan Foscarnet yang di komersialkan. Telah dilaporkan bahwa liposom multilamellar mengandung acetazolamide lebih
efisien daripada larutan acetazolamide dalam menurunkan tekanan intraokular dan telah
dilaporkan pula bahwa
bioavailabilitas okular dari gansiklovir dalam liposom yang di
ujikan pada
kelinci adalah 1,7 kali lipat lebih tinggi dari larutan gansiklovir [5,8].
Penyakit
neurodegeneratif
macular terkait usia, seperti diabetes retinopati, retinitis
pigmentosa dan kerusakan
saraf optik yang terkait dengan glaukoma adalah beberapa gangguan penglihatan
yang menimpa segmen posterior mata yang terjadi melalui berbagai mekanisme,
misalnya, stres oksidatif, rangsangan asam amino (glutamat), nitrat oksida atau penurunan perfusi retina. Dari
mekanisme tersebut,
stres oksidatif yang mengarah ke pembentukan radikal bebas, merupakan penyebab utama untuk jalur neurotoksisitas dalam berbagai
penyakit neurodegenerative akut dan penyakit neurodegenerative kronis [13].
Untuk mengoptimalkan efek protektif
retina telah
dilakukan pengembangan liposom
berukuran submikron (ssLips) mengandung Edaravone untuk administrasi okular. Edaravone merupakan
radikal scavenger
yang kuat dan telah
terbukti memiliki efek
protektif terhadap cedera reperfusi iskemia
cerebral dalam
berbagai model hewan percobaan dan dilaporkan
menjadi kandidat
untuk pengobatan penyakit
retina. Pemuatan Edaravone ke ssLips memiliki efisiensi penjebakan sekitar 50 % dicapai dengan metode gradien kalsium asetat. Secara in vitro dilihat kapasitas efek radical-scavenging
dari ssLip
yang memuat
Edaravone dibuat dengan
egg fosfatidilkolin (EPC-ssLip) dan La-distearoyl
fosfatidilkolin (DSPC-ssLip) pada RGC-5 yaitu
kelompok sel prekursor saraf yang dapat
dibedakan dan menyerupai
sel-sel ganglion retina. EPC-ssLip yang memuat Edaravone, menunjukkan
scavenged
radikal H2O2 intraseluler lebih kuat daripada DSPC-ssLip,
meskipun hanya perbedaan kecil up take Edaravone ke dalam RGC-5. Secara in vivo model penyakit diinduksi menggunakan N-methyl-D-aspartate (NMDA) digunakan untuk melihat efek protektif retina pada tikus. EPC-ssLip
yang memuat Edaravone
secara signifikan
mengurangi kematian sel pada ganglion sel layer (GCL) yang diinduksi dengan NMDA dibandingkan dengan Edaravone bebas. EPC-ssLip sangat menjanjikan untuk penghantaran
Edaravone
dalam mengobati penyakit yang disebabkan oleh stres oksidatif retina [13].
Sel-sel epitel pigment retina manusia
menjadi
target yang menjanjikan untuk penghantaran RNA (siRNA) yang
dapat digunakan
dalam pencegahan dan/atau pengobatan neovaskularisasi
koroid dengan
cara menghambat
ekspresi faktor angiogenik; misalnya,
dengan down regulasi ekspresi gen faktor pertumbuhan endotel vaskular. Telah di teliti lipid fungsional baru, DSPE-PEG-RAK,
sebuah Arg (R)-Gly(G)-Asp (D) motif peptida yang terkonjugasi pada 1,2-distearoyl-sn-glisero-3-phosphoethanolamine-N-[maleimide
(polyethylene glikol) -2000], disintesis untuk membuat liposom RGD-pegylated yang memuat siRNA, digunakan untuk meningkatkan penyerapan siRNA yang
terenkapsulasi dalam
sel epitel pigmen retina. Berbagai formulasi liposom, dengan 1 mol% dan 5% mol lipid pegylated atau 1 mol% dan 5%
mol lipid RGD-pegylated
dibuat. Untuk
pengujian sel
epitel pigmen retina secara in vitro, liposom RGD-pegylated
memiliki efisiensi penghantaran siRNA yang lebih tinggi, yaitu peningkatan empat kali
lipat dibandingkan
dengan liposom pegylated. Perbandingan dari
berbagai liposom
menunjukkan bahwa liposom dimodifikasi RGD 1 mol%
memiliki sitotoksisitas yang rendah dan
efisiensi penghantaran
siRNA lebih
tinggi dari liposom
lainnya. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa liposom RGD-pegylated dapat digunakan untuk penghantaran siRNA ke
dalam sel epitel
pigmen retina
dengan reseptor
integrin yang dimediasi oleh endositosis untuk menghambat ekspresi faktor angiogenik [15].
Liposom
sebagai
sistem penghantaran obat
okular
telah menjadi metode yang menjanjikan dalam dekade terakhir dan kedepannya.
Liposom adalah pembawa obat yang sangat biokompatibel dan biodegradable. Dalam
penghantaran obat mata, liposom menawarkan
keuntungan seperti retensi
obat
yang berkepanjangan dan peningkatan absorbsi obat. Penelitian di bidang kanker telah menunjukkan bahwa liposom
yang permukaannya dimodifikasi dengan penambahan ligand dapat menargetkan sel-sel spesifik. Untuk
pengembangan masa depan, pendekatan ini juga bisa digunakan untuk menghantarkan
molekul terapeutik ke dalam retina dan meningkatkan
efisiensi serta
selektivitas pengobatan okular. Selain
itu untuk aplikasi klinis dari pengembangan liposom In Situ Gel untuk pengobatan okular
pada sukarelawan manusia harus dipelajari lebih
lanjut [1, 6, 11].
DAFTAR PUSTAKA
1. Li, n., Zhuanga, c., Wanga, m., Sunb, x., Niea, s., Pana, w., 2009. Liposome
coated with low molecular weight chitosan and its potential use in ocular drug
delivery. International Journal of
Pharmaceutics. Vol. 379, p.131–138
2. Kaiser, J., Imai, M, H., Haakenson, M, J, K., Brucklacher, R, M., Fox,
T., Shanmugavelandy, S, S., Unrath, K, A., Pedersen, M, M., Dai, P., Freeman, Bronson,
S, K., Gardner, T, W., Kester, M., 2013. Nanoliposomal minocycline for ocular
drug delivery. Nanomedicine:
Nanotechnology, Biology, and Medicine. p. 130–140
3. Sasaki, H., Karasawa,K., Hironaka, K., Tahara, K., Tozuka, Y., Takeuchi,
H., 2013. Retinal drug delivery using eyedrop preparations of
poly-L-lysine-modified liposomes. European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.
Vol. 83, p. 364–369
4. Taha, E, I., El-Anazi, M, H., El-Bagory, I, M., Bayomi, M, A., 2013.
Design of liposomal colloidal systems for ocular delivery of ciprofloxacin. Saudi Pharmaceutical Journal
5. Hironaka, K., Inokuchi., Y. Tozuka, Y., Shimazawa, M., Hara, H., Takeuchi, H., 2009. Design and evaluation of
a liposomal delivery system targeting the posterior segment of the eye. Journal of Controlled Release. Vol.
136, p. 247–253
6. Hea,W., Guoa, X., Fengc, M., Maob,
N., 2013. In vitro and in vivo studies on ocular vitamin A palmitate cationic
liposomal in situ gels. International
Journal of Pharmaceutics. Vol. 458,
p. 305– 314
7.
Fujisawaa, T., Miyaib, H., Hironakaa,
K., Tsukamotoa, T., Taharaa, K., Tozukaa, Y., Ito, M., Takeuchia, H., 2012. Liposomal
diclofenac eye drop formulations targeting the retina: Formulation stability
improvement using surface modification of liposomes. International Journal of Pharmaceutics. Vol. 436, p. 564– 567
8. Claro, C., Ruiz, R., Cordero, E., Pastor, M, T., Lo´ pez-Corte, L, F., nez-Castellanos,
M, R, J., Lucero, M, J., 2009. Determination and pharmacokinetic profile of
liposomal foscarnet in rabbit ocular tissues after intravitreal administration. Experimental Eye Research. Vol. 88,
p.528–534
9. Tsukamoto, T., Hironaka, K., Fujisawa, T., Yamaguchi, D., Tahara, K., Tozuka,
Y., Takeuchi, H., 2013. Preparation of bromfenac-loaded liposomes modified with
chitosan for ophthalmic drug delivery and evaluation of physicochemical
properties and drug release profile. Asian
Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 104
10. Baek, S, H., Park, S, J., Jin, S, E., Kim, J, K., Kim, C, K., Hwang, J,
M., 2009. Subconjunctivally injected,
liposome-encapsulated streptokinase enhances the absorption rate of
subconjunctival hemorrhages in rabbits. European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. Vol. 72, p.546–551
11. Bochot, A., Fattal, E., 2012. Liposomes for intravitreal drug delivery:
A state of the art. Journal of
Controlled Release. Vol. 161, p. 628–634
12. Lajunen, T., Hisazumi, K., Kanazawa, T., Okada, H., Seta, Y.,
Yliperttula, M., Urtti., Takashima, Y., 2014. Topical drug delivery to retinal
pigment epithelium with microfluidizer produced small liposomes. European Journal of Pharmaceutical
Sciences.
13. Hironaka, K., Inokuchi, Y., Fujisawa, T., Shimazaki, H., Akane, M., Tozuka, Y., Tsuruma,
K., Shimazawa, M., Hara, H., Takeuchi,
H., 2011. Edaravone-loaded liposomes for retinal protection against oxidative
stress-induced retinal damage. European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. Vol. 79, p. 119–125
14. Hosny, K, M., 2009. Preparation and Evaluation of
Thermosensitive Liposomal Hydrogel for Enhanced Transcorneal Permeation of
Ofloxacin. AAPS PharmSciTech. Vol.
10, No. 4,
15. Chen, C, W., Lu, D, W., Yeh, M, K., Shiau, C, Y., Chiang, C, H., 2011. Novel
RGD-lipid conjugate-modified liposomes for enhancing siRNA delivery in human
retinal pigment epithelial cells. International Journal of Nanomedicine.
