Peran Polimer Dalam Penghantaran Antibiotik Ke Tulang Dalam Bentuk Sediaan Implant

Infeksi tulang (Osteomyelitis)  kronis adalah peradangan tulang yang disebabkan oleh mikroorganisme patogen terkait dengan kerusakan jaringan tulang dan saluran pembuluh darah. Peradangan ini ditandai dengan adanya leukosit dan makrofag yang berlebih yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan tulang. Penyempitan saluran pembuluh darah terjadi  karena adanya proses inflamasi dan menyebabkan sebagian tulang mati dan terinfeksi (sequestrum) akibat adanya gangguan dalam vaskularisasi [1].

Secara umum, osteomyelitis kronis tidak dapat disembuhkan tanpa adanya pembedahan pengangkatan  sequestrum disertai terapi antibiotik yang diberikan secara intravena [1]. Namun, pembedahan tidak dapat menjamin bahwa jaringan yang terinfeksi benar-benar diangkat atau infeksi sebelumnya tidak akan kembali [6].Sehingga pengobatan osteomyelitis harus melibatkan kombinasi penggunaan antibiotik yang sesuai dengan pembedahan jaringan yang terinfeksi [6]. Terdapat kesulitan dalam pengobatan osteomyelitis secara sistemik yang disebabkan kurangnya distribusi obat antibiotik di tempat infeksi karena sirkulasi darah yang terbatas dalam jaringan tulang yang terinfeksi. Oleh karena itu, pemberian antibiotik secara sistemik harus dengan dosis yang tinggi agar dapat memfasilitasi hingga ke tulang yang terinfeksi [5]. Namun dengan cara ini tidak disukai karena dapat menyebabkan efek toksik seperti ototoxicity dan nefrotoksisitas serta efek samping gastrointestinal. Kelemahan utama inilah yang melatar belakangi pengembangan penghantaran antibiotik lokal sebagai pilihan yang efektif untuk mengobati osteomyelitis kronis [1, 6].

Polimer polimetilmetakrilat (PMMA) telah digunakan dalam bedah tulang > 40 tahun sebagai sarana implant prostetik dan baru-baru ini digunakan sebagai device penghantaran local antibiotik dosis tinggi untuk mengobati infeksi tulang. Polimetilmetakrilat (PMMA) adalah polimer sintetis metil metakrilat yang digunakan sejak  tahun 1940-an ketika Schnebel pertama kali menyadari bahwa polimerisasi dingin bisa dilakukan pada suhu kamar. Haboush adalah orang pertama yang menggunakan PMMA secara klinis sebagai implant femoralis palsu pada pinggul di tahun 1951. Selanjutnya Charnley adalah orang yang pertama menggunakan PMMA dalam memfiksasi implant 2 komponen pinggul palsu pada tahun 1960. Sejak saat itu, PMMA tetap menjadi bahan pilihan untuk anchorage komponen sendi prostetik karena telah terbukti menjadi bahan  permanen jangka panjang dan tidak menimbulkan efek samping serius serta tidak membentuk ikatan kimia langsung antara tulang dan komponen prostetik. Buchholz dan Engelbrecht adalah peneliti yang pertama kali melaporkan penggunaan PMMA antibiotiks-loaded cement. Antibiotik yang dimuat  dalam sement (PMMA -ALC) untuk pengobatan infeksi endoprostheses pinggul pada tahun 1970. Penggunaan PMMA-ALC kemudian di kembangkan untuk pengobatan osteomyelitis kronis. Pada 128 pasien, pengobatan osteomylitis dengan cara ini dilaporkan memiliki tingkat kesembuhan klinis 91,4 %. Saat ini, penggunaan PMMA-ALC meliputi pengobatan luka jaringan lunak besar, osteomyelitis akut dan fraktur terbuka [3].

Efek klinis menggunakan PMMA-ALC terhambat oleh fakta bahwa > 90 % dari obat tetap terperangkap di dalam sement polimer. Selain itu, sement polimer tidak biodegradable dan tidak osteoconductive, oleh karena itu harus dilakukan prosedur pembedahan kedua untuk mengambil sement polimer tersebut. Untuk memecahkan masalah tersebut dan memenuhi kebutuhan terkait dengan masalah pelepasan, maka harus di lakukan pendekatan dalam menemukan system penghantaran yang tepat dan memenuhi criteria berikut, yaitu harus biokompatibel, biodegradable dan memiliki sifat osteoconductive yang pelepasannya memungkinkan untuk dikontrol, berkepanjangan dan pelepasan antibiotik  mengikuti kinetika pelepasan orde-nol (zero orde) pada tulang dan jaringan lunak tersebut [6]. Sejak awal tahun 1970-an, teknologi pelepasan terkontrol telah menunjukkan kemajuan yang pesat dan mengatasi kelemahan bentuk sediaan obat konvensional [2].

Saat ini, penelitian tentang penghantaran antibiotik sebagai pengobatan infeksi tulang terkonsentrasi pada penggunaan polimer biodegradable sebagai pembawa antibiotik ke tulang. Pembawa biodegradable yang berupa polimer ini, tidak hanya menyediakan konsentrasi obat dalam jumlah tinggi pada pelepasan yang di kendalikan, tetapi juga dapat melepaskan seluruh isi antibiotik tersebut. Selain itu, tidak dilakukan pembedahan kedua untuk pengangkatan kembali pembawa [9]. Efektivitas antibiotik yang di hantarkan secara lokal menggunakan polimer biodegradable telah dibuktikan secara in vitro dan in vivo. Polimer biodegradable yang dapat digunakan antara lain yaitu poli (D, L-asam laktat), polylactide-co-glycolide, copolimer dari L-laktida dan D,L-laktida, polianhidrida bis– karboksi dan asam sebacic, polikaprolakton dan polihidroksialkanoat. Polimer ini melepaskan antibiotik hingga 40 minggu secara in vitro dan efektif selama beberapa minggu secara in vivo [1].

 Pembawa antibiotik biodegradable yang juga sering diteliti adalah poli (asam laktat) (PLA) dan/atau poli (asam glikolat) (PGA) [9]. Telah dikembangkan PCL (poly caprolactone) dan PLA berbasis lapisan polimer yang berfungsi sebagai reservoir untuk dua antibiotik. Tiga lapisan berturut-turut ofloxacin-PCL, rifampisin-PCL dan lapisan dari polimer tanpa obat PCL-PLA sebagai kontrol. Pendekatan ini dilakukan dengan metode bio fungsionalisasi  yang bisa dikembangkan untuk spesialisasi bedah ortopedi ataupun bedah lainnya dengan modulasi obat, profil pelepasan atau pun perangkat medis [10].

Studi coating polimer biodegradable yang terbuat dari asam polylactic (PLA)  dan kopolimer asam glikolat menunjukkan profil pelepasan sampai 12 hari setelah terpapar lingkungan berair. Keuntungan tambahan seperti coating pada permukaan implant adalah relatif mudah di mana polimer dapat diterapkan ke seluruh permukaan menggunakan teknik dip-coating sederhana. Implant dapat dicelupkan beberapa kali dalam larutan polimer dan antibiotik untuk mencapai lapisan polimer yang padat atau tebal. Bahan coating biodegradable lain yang telah diteliti dalam beberapa tahun terakhir yaitu biopolimer berbasis rosin alam dan polyhydroxyalkanoates. Polimer ini menunjukkan pembentukan  coating dan sifat mikroenkapsulasi yang baik. Pelepasan ciprofloxacin selama 90 hari dengan 90% dari obat dikemas dengan kompatibilitas yang baik secara in vivo. Polyhydroxyalkanoates dicampur dengan Sulperazone® (cefoperazone)  dan Duocid ® (ampisilin) dalam bentuk batang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan implant terkait osteomyletis menggunakan model kelinci [14].

Sistem nanopartikel polimer biodegradable (NP) yang di lapisi chitosan juga dikembangkan sebagai sistem penghantaran alternatif untuk implant titanium. Terdapat beberapa alasan yang mendukung untuk penggunaan chitosan sebagai coating untuk implant titanium, salah satunya karena jika chitosan terprotonasi dalam larutan asam, maka muatan positif dapat meningkatkan adhesi sel dan beberapa studi telah melaporkan kemampuannya untuk meningkatkan pertumbuhan lini sel tertentu, seperti osteoblast [7]. Selain itu, chitosan merupakan biopolimer yang memiliki biokompatibilitas dan sifat fisikokimia yang sangat baik serta ketersediaan komersial dengan biaya yang relative rendah [13]. Pada penelitian ini antibiotik dimuat dalam nanopartikel yang di coated dengan chitosan untuk implant titanium diusulkan sebagai penghantaran yang efisien untuk ciprofloxacin secara in situ. Kebaruan utama dari sistem ini adalah kombinasi dari SBE_7m-β-CD (chitosan sebagai coated permukaan) dan γ-CD (dapat secara efisien menggabungkan antibiotik) dalam formulasi sistem penghantaran obat [7].

Telah dilakukan pengembangan sistem penghantaran lokal menggunakan polimer biodegradable poli (D, L-asam laktat asam-co-glikolat) (PLGA) untuk pelepasan kombinasi asam fusidic (FA) (atau garamnya natrium, SF) dan rifampisin (RIF) menggunakan metode electrospinning. Sistem penghantaran obat lokal ini terdiri dari nanofibers electrospining yang memuat  FA/SF + RIF dengan  enkapsulasi antibiotik yang baik (~ 75% -100%) dan pola pelepasan biphasic.  Semua formulasi menunjukkan aktivitas antimikroba secara in vitro  terhadap S. epidermidis, dan dua strain MRSA, tetapi bakteriostatik terhadap S. aureus lebih dari 48 jam. Formulasi mengandung FA/SF 10% (b/b)  dan RIF 5% (b/b) mampu mengurangi jumlah bakteri > 99,9%, secara in vivo menggunakan model tikus. Electrospining nanofibers PLGA biodegradable dengan kombinasi dari FA/SF dan RIF merupakan pendekatan yang efektif untuk penghantaran obat lokal dan pencegahan infeksi [12].

Telah diteliti tentang deposisi lapisan tipis yang mengandung  polimer biodegradable yang berfungsi sebagai pembawa untuk agent antimikroba  dengan metode matrix assisted pulsed laser evaporation (MAPLE). MAPLE adalah teknik laser yang didasarkan pada sebuah pendekatan cryogenic untuk mentransfer bahan organik dan polimer ke dalam substrat dengan cara "dilindungi". Pada penelitian ini, lapisan tipis poli (d,l-laktida) (PDLLA) dan poli (1,3-  bis-(p-carboxyphenoxy propana)-co-(anhidrida sebacic)) 20:80  gentamisin sulfat dengan struktur tipis berlapis-lapis menggunakan MAPLE telah dilaporkan. Lapisan tipis yang mengandung PDLLA dan beberapa konsentrasi gentamisin disusun menggunakan MAPLE.  Studi ini menunjukkan bahwa MAPLE adalah pendekatan yang menjanjikan untuk pengendapan poliester biodegradable yang mengandung agent antimikroba [4].

Telah di laporkan pada sistem penghantaran obat lokal baru yang menggabungkan lipid spesifik dan polimer. Sistem BonyPid (BNP) mampu melepaskan  obat dengan stabil pada laju pelepasan (zero-order) untuk lama waktu yang telah ditentukan yaitu hingga 30 hari.  Hasil penelitian menunjukkan hampir semua obat dilepaskan atas waktu yang ditentukan dan pelepasan obat mampu membunuh bakteri pada pengujian in vitro dan in vivo. Hasil ini menunjukkan bahwa kombinasi polimer/lipid memiliki potensi sebagai sistem penghantaran obat untuk mengobati infeksi bakteri pada tulang, termasuk  osteomyelitis [6].

Polimer siklodekstrin baru di teliti sebagai pembawa yang menjanjikan untuk penghantaran antibiotik. Dalam studi ini, hidroksiapatit (HA) digunakan sebagai matriks implant dan pembawa agent antibiotik untuk pengobatan infeksi tulang, karena komposisi kimianya sangat mirip dengan fase mineral tulang. Hidroksiapatit dicampur dengan polimer hidroksipropil-β-siklodekstrin (β CD HP) kemudian di cross link dengan asam butanetetracarboxylic. Kemudian implant ini direndam dengan larutan ciprofloxacin hidroklorida atau vankomisin hidroklorida dan dikeringkan pada 37◦C [5].

Sistem fungsional dari bahan implant dengan antibiotik melalui polimer siklodekstrin memberikan profil pelepasan berkelanjutan atau mengikuti kinetika pelepasan zero orde setelah implantasi. sehingga studi ini menunjukkan bahwa sistem ini diciptakan bisa efisien memperpanjang pelepasan ciprofloxacin dan vankomisin, yang menawarkan pengembangan ke dalam aplikasi diperpanjang untuk antibiotik, agen antikanker, dan agen terapeutik lainnya  [8].

Polimer sebagai penghantaran lokal antibiotik, dapat menghantarkan antibiotik dalam konsentrasi yang cukup dengan pelepasan diperpanjang dan terkontrol serta efektif untuk membunuh mikroorganisme sehingga mencegah terjadinya resistensi antibiotik. Formulasi polimer yang mengandung antibiotik dapat melindungi agent antibiotik dari bakteri resistant dan enzim yang dihasilkan oleh bakteri tersebut serta dapat meningkatkan elastisitas komposit implant [5, 11]. Untuk pengembangan ke depannya difokuskan pada pencapaian dalam pelepasan yang baik dan memastikan bahwa efek terapeutik yang di inginkan dapat di capai dengan efek samping yang rendah. Selain itu, penelitian ke depannya ditujukan untuk penggunaan antibiotik dari golongan yang lebih kompleks, seperti macrolides, tetrasiklin dan aminoglikosida, karena sangat sedikit contoh yang ditemukan dalam literature terkait penggunaan antibiotik dari golongan tersebut. Pengembangan polimer degradable hydrolytically (Misalnya, polianhidrida, poliester) akan mengurangi potensial efek samping. Sehingga dapat di kembangkan terapi penggunaan polimer yang mengandung antibiotik di kombinasikan dengan penggunaan golongan obat lain (misalnya, anti-inflamasi, analgesik) untuk melawan infeksi, peradangan dan rasa sakit serta dapat berpotensi untuk prosedur bedah dan implantasi [15].

DAFTAR PUSTAKA

1.      Miyaia, T., Itoa, A., Tamazawaa, G., Matsunoa, T., Sogob, Y., Nakamurac, Y., Yamazakic, A., and Satoha, T., 2008. Antibiotic-loaded poly-e-caprolactone and porous b-tricalcium phosphate composite for treating osteomyelitis. Biomaterials, Vol. 29, p. 350–358

2.      Pichavant, L., Amador, G., Jacqueline, C., Brouillaud, b., Héroguez, V., and Durrieu, M.,., 2012. pH-controlled delivery of gentamicin sulfate from orthopedic devices preventing nosocomial infections. Journal of Controlled Release, Vol. 162, p.373–381

3.      Schade, V., and Roukis, T., 2010. The Role of Polymethylmethacrylate Antibiotic–loaded Cement in Addition to Debridement for the Treatment of Soft Tissue and Osseous Infections of the Foot and Ankle. The Journal of Foot & Ankle Surgery, Vol. 49, p.55–62

4.      Cristescua, R., Dorciomana, P., Miroiua, F., Socola, G., Mihailescua, L., Gittardb, S., Millerb, P., Narayanb, R., Enculescuc, M., and Chriseyd.., 2013. Antimicrobial activity of biopolymer–antibiotic thin films fabricated by advanced pulsed laser methods. Applied Surface Science. Vol. 278, p.211–213

5.      Hoang, T., Chaia, F., Leprêtrea, S., Blanchemaina, N., Martela, B., Siepmanna,F., Hildebranda, H., Siepmanna, J., and Flamenta, M., 2010. Bone implants modified with cyclodextrin : Study of drug release in bulk fluid and into agarose gel. International Journal of Pharmaceutics. Vol. 400, p.74–85

6.      Emanuel, N., Rosenfeld, Y., Yaakov, O., Applbaum, H., Segal, D., and Barenholz, Y., 2012. A lipid-and-polymer-based novel local drug delivery system—BonyPid™: From physicochemical aspects to therapy of bacterially infected bones.  Journal of Controlled Release. Vol. 160, p. 353–361

7.      Belmontea, M, M., Cometab, S., Ferrettia, C.,  Iattac, R., Trapanid, A., Cecic, E., Falconie, M., Gigliof, E., 2014. Characterization and cytocompatibility of anantibiotic/chitosan/cyclodextrins nanocoating on titanium implants. Carbohydrate Polymers. Vol. 110, p.173–182

8.      Lepreˆtre, S., Chai, F., Hornez, J, C., Vermet, G., Neut, C., Descamps, M., Hildebrand, h.,  Martel, B.,. 2009. Prolonged local antibiotics delivery from hydroxyapatite functionalised with cyclodextrin polymers. Biomaterials. Vol. 30. P. 6086–6093

9.      Kluin, O, S., Mei, H, C., Busscher, H, J., Neut, D, L., 2009. A surface-eroding antibiotic delivery system based on poly- (trimethylene carbonate. Biomaterials. Vol. 30, p. 4738–4742

10.  Guillaume, O., Garric, X., Lavigne, J, P., Berghe, H., Coudane, J., 2012. Multilayer degradable coating as a carrier for the sustained release of antibiotics: Preparation and antimicrobial efficacy in vitro. Journal of Controlled Release. Vol. 162, p.492–501

11.  Belcarza, B., Zimab, A.,  Ginalskaa., G. 2013. Biphasic mode of antibacterial action of aminoglycoside antibiotics-loaded elastic hydroxyapatite–glucan composite. International Journal of Pharmaceutics. Vol. 454. p. 285– 295

12.  Gilchrist, S., Lange, D., Letchford, K., Bach, H., Fazli, L., Burt, H., 2013. Fusidic acid and rifampicin co-loaded PLGA nanofibers for the prevention of orthopedic implant associated infections. Journal of Controlled Release. Vol. 170, p.64–73

13.  Zargarian, S., and Haddadi, V., 2010. A Nanofibrous Composite Scaffold of PCL/Hydroxyapatite-chitosan/PVA Prepared by Electrospinning. Iranian Polymer Journal, Vol. 19, p. 457-468

14.  Kerimoglu, O., and Alarcin, E., 2012.  Poly(Lactic-co-glycolic acid) based drug delivery devices for tissue engineering and regenerative medicine. ANKEM Derg. Vol. 26, p.86-98

15.  Stebbins, N., Ouimet, M., Uhrich, K., 2014. Antibiotic-containing polymers for localized, sustained drug delivery. Advance drug delivery reviews